SAS Pattern Note · 纵向连续终点

MMRM：把纵向连续终点的主分析写成一段可复现、可预先规定的 SAS

一个 III 期试验的主要终点常常是"第 24 周相对基线的变化"。脱落让每个受试者的观测条数 不同，而监管要的是所有随机受试者的平均治疗效应。这一段 PROC MIXED 就是为此而存在的：不设 随机效应，直接把残差协方差建成非结构化，用全部已观测数据估计边际均值差。读完你会知道每个选项为什么 在那儿、换掉它会付出什么代价，以及为什么真正决定成败的是揭盲前写进 SAP 的那几行。

来源  去标识化的 ADaM BDS 形态；研究编号与方案号以 NNNN 代替 状态  静态分析，本机无 SAS 会话；附可运行的校验程序而非转录的输出

1这段代码要完成什么

一句话的需求，以及由它决定的数据形状。

需求：估计每个剂量组与安慰剂在第 24 周的基线变化之差，采用 treatment-policy 估计目标，并且 不丢弃任何一条已观测到的治疗后测量。第 24 周是主要时间点，但第 4、8、12、16 周的测量不是多余的—— 它们为协方差结构和脱落受试者的信息提供了依据。

1.1 数据形状

输入是 ADaM BDS 的纵向形态：一行一个受试者 × 一个访视。这不是偏好问题，而是 REPEATED 语句要求的形状——SUBJECT= 识别聚类，REPEATED 的效应识别聚类 内部的位置。

变量	角色	在这段代码里的作用
USUBJID	聚类标识	REPEATED ... / SUBJECT= 的聚类单元；同时进 CLASS。V 矩阵的块由它切分。
AVISITN	位置	REPEATED AVISITN 的重复效应。必须是分类变量：进 CLASS，否则模型把时间当成连续直线。
TRTP	计划治疗	treatment-policy 估计目标下用计划分组，而非实际用药。
CHG	响应	AVAL - BASE。只在治疗后访视上定义；基线记录的 CHG 恒为 0。
BASE / BASE_C	协变量	基线作为协变量进入模型，不是响应。BASE_C 是中心化版本，只影响截距的可读性。
ANL01FL	纳入标志	分析集标志。注意它不等于"这条记录进入响应向量"——见第 5 节 F1。

2需要交代的背景

只讲下面这段拟合所依赖的机制，其余一概不提。

2.1 边际模型：不设随机效应是刻意的

带随机截距的 LMM 写成 Yₕ = Xₕβ + Zₕuₕ + εₕ。把它对 uₕ 积分掉，得到隐含的边际模型

Vₕ = Zₕ D Zₕ' + Rₕ

这说明两件实用的事。第一，随机截距 + 方差恒定的残差，其隐含边际模型就是复合对称（CS） [doc]——所以"加随机截距"和"直接指定 CS 残差结构"在线性模型下是同一个模型，差别只在 你想推断什么。第二，MMRM 跳过了中间那一步：不写 RANDOM，直接把 Vₕ 建成非结构化。代价是不能推断方差分量和 EBLUP；收益是固定效应直接就是总体平均效应，而这正是 监管要的量。

2.2 协方差结构：每个选项值多少参数

非结构化不是"更高级"，而是代价更高但假设更少。K 个访视的非结构化矩阵要估 K(K+1)/2 个参数，且随访视数平方增长。下面这些数字不是抄来的，是随笔记附带的 mmrm_check.sas 在 K = 5 的夹具上数出来的 [实践]。

结构	参数个数	K = 5	什么时候用它，以及它的假设
TYPE=UN	K(K+1)/2	15	主分析默认。不对方差与相关施加任何模式，因此不会因为结构错设而偏倚；代价是小样本下可能不收敛。
TYPE=TOEP	2K − 1	9	UN 不收敛时的第一顺位降级。同一时间滞后共享一个相关，但方差仍可各访视不同。
TYPE=AR(1)	2	2	相关随时间间隔指数衰减。隐含等间隔假设——访视在 0/4/8/12/16/24 周时，间隔并非全部相等，用它需要论证。
TYPE=CS	2	2	任意两次观测相关相同、方差恒定。等价于随机截距模型的隐含边际结构，作为敏感性分析有意义，作为主分析假设过强。
默认（不写）	1	1	fail 残差独立同方差。纵向数据上漏写 TYPE= 等于完全没建模时间相关，标准误被严重低估。

2.3 估计方法与两条铁律

REML 修正了 ML 因估计固定效应而损失的自由度，因此协方差参数要用 REML；但 REML 的似然依赖固定 效应设计矩阵，因此比较两个固定效应结构时必须切回 ML。这是同一段分析里会切换 METHOD= 的唯一正当理由 [doc]。校验程序 A12 / A13 断言了同一组固定效应在 ML 与 REML 下结构 一致——协方差参数个数与交互项的分子自由度都不变，变的只是协方差估计值。

2.4 Kenward–Roger 不是可选项

无论 ML 还是 REML，固定效应的方差都因为用 V̂ 代替真实 V 而向下偏倚。 Kenward & Roger (1997) 的调整把 V̂ 的变异也计入，并给出近似的分母自由度 [lit]。在样本量只有几百、访视缺失又严重的 II/III 期试验里，这是把 I 类错误压回名义水平 的手段。校验程序 A14 断言 KR 的分母自由度与默认的 containment 不相同——如果两者相同，说明 DDFM=KR 根本没生效。

3读这段代码

当前的实现，按步骤标注。 listings 与 mmrm_check.sas 逐语句一致。

3.1 构建分析数据集：基线是协变量，不是响应

data adbds;
   set adlbc;
   base_c = base - 26;
   chg    = aval - base;
   if avisitn > 0 then output;
run;

三条语句各有一件事要说：

• base_c = base - 26 —— 中心化。26 是基线总均值的近似，只为了让截距落在"基线 HAM-D 约 26 分的受试者"这个可解释的位置上。治疗对比不受影响；但它能显著降低截距与基线协变量之间 的共线，让收敛更稳。
• chg = aval - base —— 在真实 ADaM 里 CHG 通常已在上游算好，这里重建 一次只是为了说明它的定义。BASE 在 BDS 的每一行上都带着，所以不需要跨访视去取。
• if avisitn > 0 then output; —— 整段代码里最重要的一行。基线记录上的 CHG 恒等于 0，方差为 0；把它留在响应向量里，等于往非结构化矩阵塞进一个零方差的行列。 校验程序的 A11 断言响应向量里最小的 AVISITN 是 4 而不是 0。

3.2 主拟合

proc mixed data=adbds method=reml;
   class usubjid trtp(ref='Placebo') avisitn;
   model chg = base_c trtp avisitn trtp*avisitn / solution htype=3 ddfm=kr;
   repeated avisitn / subject=usubjid type=un r=1 rcorr=1;
   lsmeans trtp*avisitn / cl diff slice=avisitn;
   ods output CovParms = cp_un
              Tests3   = t3
              LSMeans  = lsm
              SolutionF= solf;
run;

逐项：

写法	它承担什么，去掉会怎样
class ... avisitn	把时间当分类变量。这样每个访视有自己的均值参数，响应轨迹可以是任意形状。若 AVISITN 不进 CLASS 而被当作数值，时间效应退化成一条直线，Type 3 的 AVISITN 分子自由度从 4 掉到 1——校验程序的 A6 就是抓这个的。
trtp(ref='Placebo')	把安慰剂设为参照水平，使 solution 里的系数与 diff 的对比直接以安慰剂为基准，不依赖字母序。
trtp*avisitn	允许治疗效应随访视变化。没有这一项，等于假设各访视的治疗效应相同，会掩盖真实的时程差异。代价：它通常是模型里最大的一项，也是 UN 不收敛时第一个被审查的对象。
repeated ... / subject=usubjid	声明聚类单元。没有 RANDOM 语句是刻意的——这正是边际模型与条件模型的分界。
type=un	非结构化。不写就是对角阵（见 2.2 的表格）。
r=1 rcorr=1	打印第一个受试者的 R 与相关矩阵。不是为了好看：这是审稿人判断"相关是否随时间间隔衰减"的唯一直接材料。
ddfm=kr	Kenward–Roger 自由度。见 2.4。
lsmeans ... / slice=avisitn	给出每个访视内的组间两两比较，第 24 周那一组就是主要终点的对比。见 3.3。
ods output	把 CovParms / Tests3 / LSMeans 落到数据集，供 TFL 复用。不要靠人工从 output 窗口抄数字。

3.3 读出第 24 周的对比：用 slice=，不要手写系数

想要"第 24 周，Drug_High 减 Placebo"，最稳的写法是让 LSMEANS 自己去切，而不是手写 ESTIMATE 的系数向量。原因是后者对分类水平顺序极其敏感：交互项 TRTP*AVISITN 的 15 个列按 TRTP 慢变、AVISITN 快变排列，一旦 CLASS 的水平顺序因为 ORDER= 选项或数据内容而变，同一串系数指的就是别的对比， 而且不会报错。SLICE=AVISITN 按标签取值，不存在这个问题。

4为什么是它，而不是那个更顺手的写法

先比较，再论证。

候选	结论	为什么
MMRM（本笔记）	pass	用全部已观测数据；MAR 下无偏；直接给出总体平均效应；UN 不施加相关模式；KR 控制小样本 I 类错误。代价是必须在 SAP 里把结构、估计方法、自由度方法和降级路径全部写死。
LOCF + ANCOVA	fail	假设脱落者此后的数值不再变化，与医学常识相悖；人为压低方差导致假阳性。ICH E9(R1) 与 FDA 缺失数据指南均不把它作为主分析 [doc]。它还能作为敏感性分析存在，但绝非主分析。
Complete-case ANCOVA	defect	只用在第 24 周有观测的受试者。脱落与疗效相关时直接引入选择偏倚，且丢弃了中间访视的全部信息。作为敏感性分析有价值，作为主分析不够。
随机截距 LMM	defect	数学上等价于 CS 边际结构（2.1），等于给相关模式加了一个很强的假设；固定效应变成"给定随机效应为 0 时"的对象特异效应，与监管要的总体平均不是同一个量。
GEE	defect	同样估计总体平均，且作业相关设错也有稳健 SE 兜底。但标准 GEE 在 MAR 下并不自动有效（需要加权 GEE），且小样本下稳健 SE 偏乐观。更常见于不愿做强分布假设、或终点非连续的场合。

4.1 一个值得单独说的反直觉结论

很多笔记（包括我自己的旧稿）写着"基线 × 访视交互是可选的，多数情况下不需要"。这句话在 2021 年被明确反驳过：Schuler 证明，在调整基线协变量却不包含"协变量 × 时间"交互时，MMRM 相对 complete-case ANCOVA 的功效增益与抗脱落偏倚能力都不再成立，并用模拟做了验证 [lit]。也就是说，加了基线协变量却不让它随时间变化，可能比不做纵向分析更糟。

5设计与正确性

它保证了什么，哪些输入它 silently 处理错，以及那些必须由人来补的缺口。

5.1 不完美输入下的行为

用例	输入形状	MMRM 的处理	判定与后果
S1	五个访视全部观测	5 行进入似然	pass 完整贡献固定效应与协方差结构。
S2	单调脱落，第 8 周后不再就诊	2 行进入似然	pass 是 MMRM 存在的理由。前两访视既贡献均值轨迹，也贡献相关结构——受试者没有"被填补"，只是缺失部分不进似然。校验程序 A17 断言夹具里存在脱落。
S3	只有基线记录，无任何治疗后测量	0 行进入似然	defect 被静默丢弃。受试者仍在 ITT 集里，却对主分析零贡献。校验程序 A15 断言夹具里存在这类受试者；报告里要说清楚主分析集与"实际进入模型的受试者数"的差额。
S4	只观测到一次治疗后访视	1 行进入似然	pass 仍被保留，贡献均值与方差，但不贡献相关。校验程序 A16 断言夹具里存在这类受试者。UN 能估出来靠的是别人，不是他。
S5	访视间隔不等（4 / 4 / 4 / 4 / 8 周）	当作分类位置处理	pass CLASS 化之后间隔不等无所谓——这是 UN 相对 AR(1) 的实际优势。但如果改用 TYPE=AR(1)，等间隔假设就被破坏了，此时应留在 UN 或 TOEP。
S6	间歇性缺失（中间缺、后面又来）	照常进入似然	pass MMRM 不要求单调缺失模式，这正是它优于只能处理单调缺失的某些插补方案的地方。

5.2 四个缺陷

5.3 模型不解决的事

MMRM 的合法性建立在 MAR 上，而 MAR 无法用数据检验——要检验就得有缺失的那些值。因此它必须由 敏感性分析来补。行业会议上给出的成熟做法包括：把 pattern-mixture 模型表达为 MMRM 最小二乘均值的线性 组合，并用 delta 法把脱落/完成者比例本身的多项随机性并入方差（Ratitch & O'Kelly, PharmaSUG 2012 [lit]）；以及在 MNAR 下用 PROC MI 做参考基准插补（J2R / CIR），再由 PROC MIANALYZE 合并（PharmaSUG 2025 [lit]）。另一条常被忽略的界线是： 标准 MMRM 无法区分伴发事件前后的数据——当缺失与伴发事件（停药、补救用药）高度相关时，MAR 假设会 被实质性地违反，此时 treatment-policy 估计目标与标准 MMRM 之间出现裂缝（PharmaSUG China 2024 [lit]）。

6复用检查清单

换到另一个程序里之前，要改什么、要查什么。

要改的地方	改的时候注意什么
AVISITN > 0 的阈值	本例用 0 表示基线。若项目用 AVISITN = 99 或负数值标记基线/未计划访视，阈值要跟着变，否则会把不该进的记录放进去。
BASE_C 的中心化常数	26 是本例基线的近似总均值。换终点要换成新终点的数值——它只影响截距，但写错会让 Solution for Fixed Effects 里的截距无法解释。
固定效应列表	协变量必须逐条来自 SAP，不能来自"哪个显著"。分层因素（地区、基线疾病严重度）通常要进。
BASE_C * AVISITN	按 4.1，默认应该考虑纳入。加进去要同时检查 UN 还收不收敛。
TYPE= 与降级路径	先确认访视数：K(K+1)/2 随访视数平方增长，8 个访视就是 36 个参数。样本量撑不住时，SAP 里就该预先写 TOEP。
DDFM=	KR 是默认选择。极不平衡或极大样本下 KR 计算开销明显，可考虑 ddfm=kr2 或 bw，但要在 SAP 里写明。
中心效应	本例未纳入。多中心试验里中心数少时作固定效应，中心数多时考虑随机效应——但随机中心效应会改变推断目标，需要统计师确认。
ODS OUTPUT 的表名	Tests3 / SolutionF / CovParms / LSMeans 是 PROC MIXED 的表名；换成 PROC GLIMMIX 时部分表名不同，不要照抄。

7随笔记附带的校验程序

它断言什么，夹具长什么样，以及它刻意不解决什么。

mmrm_check.sas 是纯 Base SAS + SAS/STAT：没有研究宏、没有库名、 没有外部输入、不产生永久数据集。它用 CALL STREAMINIT(20260922) 造出 240 个受试者、3 个治疗组、 基线加 5 个治疗后访视的夹具，脱落是单调的且安慰剂组 hazard 更高——这就是一个症状性试验真实的样子。

sas mmrm_check.sas

17 条断言全部是结构性的。它们确定模型"是什么"：每个协方差结构值多少参数（A2–A5）、 Type 3 的分子自由度是多少（A6–A9）、基线记录是否真的被排除（A11）、KR 是否真的改变了分母自由度 （A14）、夹具里是否真的存在那几种麻烦的受试者（A15–A17）。期望值不是写死的数字，而是从刚生成的夹具里 数出来的，所以断言不会随夹具漂移。

断言	内容	它挡住哪个错误
A1, A11	K = 5，响应向量最小 AVISITN = 4	Finding 1：基线混进响应向量
A2–A5	UN 15 / CS 2 / TOEP 9 / AR(1) 2	结构成本算错、SAP 里参数预算写错
A6–A9	Type 3 分子自由度 4 / 2 / 8 / 1	Finding 2：分类变量漏进 CLASS
A10	TRTP*AVISITN 的 LS-means 共 15 行	单元格缺失、访视标签不一致
A12, A13	ML 与 REML 结构一致	报告用 REML 却在 ML 下比较模型
A14	KR 的分母自由度 ≠ containment	DDFM=KR 没生效
A15–A17	夹具含"无响应""单次访视""有脱落"三类受试者	主分析集与"实际进模型的集"混为一谈

末尾还有一个脆弱块，由 %let RUN_FRAGILE = 0; 关掉：它把基线记录留在响应向量里再拟合 一次，打印出 6 × 6 非结构化 R 的协方差参数。这个块的失败本身就是结论，所以它被放在最后、 在日志里明确宣告，并且可以由调度跳过。