FAERS 安全信号检测：一次"未检出"的诚实教学

药物警戒的经典入门题：从 FDA 不良事件报告系统（FAERS）里检测 imatinib 与周围性水肿的不成比例信号。本案例用 openFDA 免 key API 拉数、R 内聚合、手算 ROR/PRR——并且如实呈现：截断样本算出 ROR=0.29，未检出信号。这个"失败"结果恰是全案例最值钱的一课。

背景与学习目标

不成比例分析（disproportionality：ROR/PRR/EBGM）是上市后信号检测的主力方法，SAS 侧你熟悉的是 PROC FREQ tables group*ae / measures chisq 的 2×2 套路。本案例把"取数→清洗→分析→判读"整条链放进一个 R 脚本（cases/c3_faers_signal.R，仓库根目录 Rscript cases/c3_faers_signal.R 复现；首次联网运行会缓存到 cases/cache/，之后断网也能重跑）。学完你应当能够：

• 目标 1：用 httr2 分页调用 openFDA FAERS API 拉取报告级不良事件数据，理解嵌套 JSON 的 PT 抽取，并搭建 tryCatch + saveRDS/readRDS 的离线缓存回退。
• 目标 2：聚合 MedDRA PT 频数、构建 2×2 表，手算 ROR、PRR 与 95%CI（对数正态法），并套用"CI 下限 > 1 且 a ≥ 3"的教学判读口径。
• 目标 3：诚实解读局限性——理解为什么本例对已知 ADR 算出了 ROR=0.29，说清截断背景组偏倚，知道监管级信号检测的正确姿势。

封装：分页拉取函数与离线缓存

先把"取数"封装成一个可复用函数：count_pt(search, cache_name)——传入 API 查询条件与缓存文件名，返回按 PT 汇总的频数表；网络失败自动回退读缓存。

# C3：FAERS 安全信号检测（openFDA API 双查询；离线回退 cases/cache/）
# 运行：Rscript cases/c3_faers_signal.R
suppressPackageStartupMessages({ library(httr2); library(jsonlite); library(dplyr) })

cachedir <- file.path(if (grepl("cases$", getwd())) ".." else ".", "cases", "cache")
dir.create(cachedir, showWarnings = FALSE, recursive = TRUE)

count_pt <- function(search = NULL, cache_name) {
  cf <- file.path(cachedir, cache_name)
  get_it <- function() {
    pages <- list()
    for (sk in seq(0, 400, by = 100)) {
      q <- list(limit = 100, skip = sk)
      if (!is.null(search)) q$search <- search
      r <- request("https://api.fda.gov/drug/event.json") %>%
        req_url_query(!!!q) %>%
        req_timeout(120)
      js <- resp_body_json(req_perform(r))
      pages[[length(pages) + 1]] <- js$results
    }
    results <- unlist(pages, recursive = FALSE)
    pts <- unlist(lapply(results, function(x)
      unlist(lapply(x$patient$reaction, function(r) r$reactionmeddrapt))))
    stopifnot(length(pts) > 0)
    tb <- sort(table(pts), decreasing = TRUE)
    data.frame(PT = names(tb), N = as.integer(tb), stringsAsFactors = FALSE)
  }
  tryCatch({
    d <- get_it()
    saveRDS(d, cf); d
  }, error = function(e) {
    cat("[cache] 网络失败:", conditionMessage(e), "\n读取:", cf, "\n"); readRDS(cf)
  })
}

步骤 1：双组取数（imatinib 组 vs 背景组）

cat("== 步骤 1：分页拉取报告级 AE（5 页 x 100 报告/组，免 API key；R 内聚合 PT）==\n")
drug <- count_pt('patient.drug.openfda.generic_name:"imatinib"', "faers_imatinib.rds")
bg   <- count_pt(NULL, "faers_background.rds")
cat("imatinib 组 PT 提及合计:", sum(drug$N), "（来自 500 份报告）；背景组:", sum(bg$N), "\n")

# 实跑捕获（R 4.5.0）
== 步骤 1：分页拉取报告级 AE（5 页 x 100 报告/组，免 API key；R 内聚合 PT）==
imatinib 组 PT 提及合计: 2051 （来自 500 份报告）；背景组: 1275 

步骤 2：imatinib AE 频数 Top10

cat("\n== 步骤 2：imatinib AE 频数 Top10 ==\n")
print(drug %>% arrange(desc(N)) %>% slice_head(n = 10), row.names = FALSE)

# 实跑捕获（R 4.5.0）
== 步骤 2：imatinib AE 频数 Top10 ==
                              PT  N
                           Death 79
                          Nausea 47
                       Diarrhoea 46
                         Fatigue 36
       Second primary malignancy 34
  Malignant neoplasm progression 30
                        Vomiting 29
                Drug ineffective 26
                   Muscle spasms 26
 Gastrointestinal stromal tumour 25

步骤 3：2×2 不成比例分析（ROR / PRR）

cat("\n== 步骤 3：2x2 不成比例分析（目标 PT = Oedema peripheral）==\n")
target <- "Oedema peripheral"
if (!target %in% drug$PT) target <- drug$PT[1]
cat("目标 PT:", target, "\n")
n_of <- function(d, pt) { v <- d$N[d$PT == pt]; if (length(v)) v else 0L }
a <- n_of(drug, target)          # 药 + 目标AE
b <- sum(drug$N) - a             # 药 + 其他AE（Top1000 近似）
c <- n_of(bg, target)            # 背景 + 目标AE
d <- sum(bg$N) - c               # 背景 + 其他AE
tab <- matrix(c(a, b, c, d), nrow = 2, byrow = TRUE,
              dimnames = list(Group = c("imatinib", "background"),
                              AE = c(target, "other PTs")))
print(tab)
ror <- (a * d) / (b * c)
se <- sqrt(1/a + 1/b + 1/c + 1/d)
prr <- (a / (a + b)) / (c / (c + d))
cat(sprintf("ROR = %.2f (95%%CI %.2f - %.2f)；PRR = %.2f\n",
            ror, exp(log(ror) - 1.96 * se), exp(log(ror) + 1.96 * se), prr))
if (a >= 3 && exp(log(ror) - 1.96 * se) > 1) {
  cat("判读：ROR 95%CI 下限 > 1 且 a >= 3 → 不成比例信号（教学口径）。\n")
} else {
  cat("判读：本截断样本未检出不成比例信号。注意免 key 分页背景组不代表全库暴露结构，\n",
      "    ROR 可能低估/高估；监管级信号检测需用全量 FAERS 季度文件与规范对照。\n")
}
cat("== C3 完成 ==\n")

# 实跑捕获（R 4.5.0）
== 步骤 3：2x2 不成比例分析（目标 PT = Oedema peripheral）==
目标 PT: Oedema peripheral 
            AE
Group        Oedema peripheral other PTs
  imatinib                   8      2043
  background                17      1258
ROR = 0.29 (95%CI 0.12 - 0.67)；PRR = 0.29
判读：本截断样本未检出不成比例信号。注意免 key 分页背景组不代表全库暴露结构，
     ROR 可能低估/高估；监管级信号检测需用全量 FAERS 季度文件与规范对照。
== C3 完成 ==

解读要点

• ROR/PRR 公式透明化：ad/bc 与对数尺度 CI 手写在脚本里，对照 PROC FREQ /MEASURES 的输出你会更明白每个数字的来历——统计量不是黑盒。
• "未检出"是真结果，不美化：ROR=0.29 如实落盘、如实判读；已知 ADR 在劣质对照下消失，恰恰演示了不成比例分析对背景组的极端敏感。
• 背景组质量决定信号检测成败：500 份最新报告 ≠ 全库暴露结构；监管级需要全量季度文件 + 清洗去重 + 合理对照（全库/同类药），并警惕掩蔽与适应症混杂。
• 网络案例的工程纪律：tryCatch + saveRDS/readRDS 缓存回退让"联网分析"可离线复现——可复现性是 GxP 世界里对一切外部数据源的底线要求。
• 自愿报告库的天性：漏报、报告质量参差、肿瘤药背景里全是肿瘤事件；不成比例分析只是信号的第一道筛子，后续还需要病例级审阅与流行病学验证。

练习

1. （易）换一种药重跑频数表：把 search 改成如 'patient.drug.openfda.generic_name:"metformin"'（记得换缓存文件名），对比 Top10 PT 构成——慢病药与肿瘤药的报告结构差异一目了然。
2. （中）换目标 PT 重算 ROR：把 target 改成 "Muscle spasms" 或 "Diarrhoea"，重算 2×2 与 ROR/PRR/95%CI，观察在同样的截断背景组下，imatinib 的特征性 AE 能否"顶穿"偏倚检出信号，并解释为什么 Muscle spasms 更有希望。
3. （难）按年分层看信号时间趋势：扩展 count_pt 的查询参数，在 search 里追加 AND receivedate:[20150101 TO 20151231] 这类日期区间（每年一组、各自缓存），逐年重算目标 PT 的 ROR，画出年度趋势——体会 Weber 效应（上市后头几年报告膨胀）需要怎样的数据量才压得住。

扩展阅读

下一案例：从药物警戒转向人群健康——NHANES 复杂抽样设计与调查权重的 R 实现。